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發表於: 第106期
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發炎反應以及神經與精神疾病

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作者:Pei-Ju Chen

人類的腦部是一個動態的器官,器官組織與細胞持續發生退化與再生,目前的臨床醫師對於阿茲海默症、多發性硬化症、或是帕金森氏症等退化性疾病的進程與臨床症狀有相當程度的了解,但目前的治療方式僅能減緩退化的過程,或是將退化的程度往前調整幾個月,頂多一兩年,一般認為這些疾病是無法治癒的。2018年的一篇回顧文獻便針對免疫系統對這些神經與精神疾病的作用機制進行整理,期望能更了解神經發炎反應對神經病理特性的影響。

老化相關的神經退化性疾病患者,腦部神經元的死亡可能源自神經發炎反應,但目前卻對這個過程的詳細機制沒有完整的了解。當免疫系統被活化,前發炎細胞激素以及神經毒性物質便會造成發炎反應的發生,周邊免疫系統的發炎細胞(例如肥大細胞與T細胞)以及在周邊免疫系統中所釋放發炎介質(inflammatory mediators)可以進入腦部,這些細胞與發炎介質會透過星狀細胞(astrocyte)、微膠細胞(microglia)、神經元、以及肥大細胞的活化,直接或間接造成慢性發炎反應的發生,這一連串的過程最終可能會造成神經細胞的死亡。

 

所謂的神經發炎反應(neuroinflammation),指的是發生在神經組織的發炎,且是在腦或脊髓中發生的發炎反應,包含了感染、腦部創傷、生理或心理的壓力,中樞神經系統會為了因應發炎反應的發生而發生改變,包括神經傳導物質調控異常、突觸可塑性失調、神經細胞死亡,這些都可能導致腦部的病理現象惡化。發炎反應是免疫系統為了抵禦各種威脅,包括微生物、環境壓力、慢性疾病、情緒壓力,而產生的一個保護與防禦機制,發炎反應可能是局部的或是系統性的反應,牽涉了體內多種細胞與訊息傳遞分子,吞噬作用與發炎體(inflammasome)的活化可以控制或消除具有毒害的刺激物質。發炎體是細胞內由多種蛋白質組成的複合體,在活化發炎反應的過程中,前發炎細胞激素會成熟並被釋出,同時,組織的修復與再生功能都無法運作。雖然發炎反應的發生是為了要保護或抵禦,但當反應過度或反應時間過久,便會造成病理性的改變而引起組織的損傷。

 

帕金森氏症患者腦部黑質(substantia nigra)的神經細胞減少,黑質紋狀體路徑(nigrostriatal pathway)出現了退化性的改變,有一些研究認為帕金森氏症的發生和黑質的微膠細胞活化有關,黑質是黑質紋狀體路徑的源頭,且具有大量的微膠細胞。微膠細胞活化後會釋出細胞毒性物質,對神經元造成損傷,發炎引發的氧化壓力以及細胞激素導致的細胞毒性可能是引起退化的原因。

 

失智症是腦部的退化性疾病,其中阿茲海默症是一個最常見的不可逆的一種神經精神疾病。阿茲海默症的成因,目前認為和β澱粉樣蛋白(amyloid β peptide,Aβ)以及神經纖維糾結(neurofibrilllary tangles)、tau蛋白(τ-protein)糾結、膽鹼性神經元的改變有關,近年來,神經發炎的理論也開始被重視。神經發炎反應會引起為阿茲海默症患者腦內膠細胞的活化、星狀細胞的反應、以及細胞激素的表現,因此被認為和失智症的病理因素有關。在阿茲海默症早期,Aβ的增加會刺激細胞激素(特別是TNF-α和IL-1β)的分泌,這兩者都是前發炎細胞激素,會破壞突觸可塑性以及興奮性神經元的活性,從解剖結果也可以看到早期阿茲海默症患者的腦部有過多的發炎性細胞激素。目前也有證據顯示抗發炎藥物可以延緩阿茲海默症的發生或降低阿茲海默症症狀的嚴重程度。

 

每年有許多患者深受中風之苦,而中風後的其中一項併發症就是中風後憂鬱症(poststroke depression),大約有三分之一的中風患者經歷過憂鬱症,相較於一般群眾的13%高出許多,帶來了許多後續的健康與社會負擔。中風為什麼會增加憂鬱症的風險,可能是中風時造成了腦部損傷、神經傳導物質功能異常、或是免疫功能調節異常。中風時腦部的急性缺氧與細胞死亡會引起神經發炎反應,這個發炎反應與下視丘-腦下垂體-腎上腺軸(hypothalamic–pituitary–adrenal axis)有關,這會引起神經再生與粒線體功能異常。目前有研究正在了解是否有治療方式可以改善發炎反應並藉此預防進一步的神經細胞損傷。

 

多發性硬化症是一種免疫系統的疾病,免疫系統攻擊神經系統,導致神經髓鞘受到破壞,髓鞘具有保護與協助訊號傳輸的功能,因此當自體免疫系統攻擊髓鞘,就會因為神經組織受損而引起各種症狀,例如視力模糊、四肢無力、肌肉痙攣、感覺異常、吞嚥困難、記憶力或專注力改變、大小便控制異常等。轉運蛋白(translocator protein)是微膠細胞或巨噬細胞活化的一個指標,有研究利用核磁共振與正子攝影的造影技術,來了解多發性硬化症患者的轉運蛋白表現情形,這可以做為臨床的一種診斷工具,藉此了解大腦灰質的發炎情形,這種技術不僅可以用在多發性硬化症,對於憂鬱症、焦慮症的患者也適用。

 

免疫系統與發炎反應對腦部相關的神經和精神疾病病理具有相當程度的影響,壓力是導致免疫系統失衡的一大因素,免疫反應的活化會改變神經傳導物質、增加神經毒性物質的生成、導致疾病的發生或促進疾病的進程。因此,了解神經發炎反應、神經毒性代謝產物、氧化壓力、以及神經可塑性損傷等生物指標,可能可以做為一個預防神經精神疾病的發生或進展的工具,例如對疾病進行分期,且可以併用神經影像學的檢查,例如正子造影可以用來作為微膠細胞活化的指標,磁共振頻譜(MR spectroscopy)可以評估glutamatergic activity,MRI可以了解腦部的結構與功能,最後,再針對病因採取最適當的治療方式。

 

 

 

參考文獻

Halaris A. 2018. Neuroinflammation and neurotoxicity contribute to neuroprogression in neurological and psychiatric disorders. Future Neurol 13:59-69. (Future Medicine)