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發表於: 第097期
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早年壓力與成人疾病

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作者:Pei-Ju Chen

James A Coffman是美國緬因州巴港(Bar Harbor)MDI Biological Laboratory以及Maine INBRE的研究學者,是一位發育生物學家(developmental biologist),近年的研究領域主要為早年暴露在慢性壓力環境中對成年疾病風險以及生理解剖的影響,利用斑馬魚的動物模式來探討壓力對免疫系統的調節與發展之影響,一是去看轉錄調節基因(transcriptional regulatory genes)和蛋白質產物如控制基因的表現而主導發育的過程,另一方面是去了解環境的變因和壓力源如何對轉錄調節蛋白的活性產生影響,進而改變了發展過程。

他先是對於慢性壓力促進人類老化這個議題產生了興趣,特別是糖皮質固醇的訊息傳遞,接著他對「起源於胎兒時期的疾病」之假說感到興趣,這個想法認為慢性的早期生活壓力會提高壓力訊息傳遞,因此會影響基因的表現,且容易產生免疫功能障礙和發炎性的疾病。

 

早年的慢性心理社會壓力會增加未來疾病發生的機會,還可能影響到下一代,常見的這類發展性疾病從氣喘、類風溼性關節炎到心理疾病(例如憂鬱症與焦慮症)都是,這些都屬於慢性發炎與免疫調節失衡的問題,但為什麼早年的慢性心理社會壓力會導致之後的慢性發炎與免疫功能失調呢?

 

目前的假說是認為固醇類的荷爾蒙例如皮質醇會和轉錄調節基因所生成的糖皮質固醇之受體結合,進而影響了神經內分泌的壓力訊息調控,許多研究發現長期暴露在過高的皮質醇下會造成糖皮質固醇抗性,進而導致許多健康問題的發生。

 

Coffman利用斑馬魚為動物實驗模式,因為斑馬魚的神經內分泌壓力訊息迴路和人類一樣,因此在實驗中可以將斑馬魚的胚胎培養在添加皮質醇的培養液中五天,之後再等待胚胎正常發育,再去比較發育過程的環境中有皮質醇和沒有皮質醇的斑馬魚的差異。結果發現皮質醇會造成斑馬魚對受傷(移除尾鰭)或免疫攻擊之相關免疫基因表現缺失,這證實了斑馬魚是一個適合作為發育生物學與基因研究的動物模式,可以清楚看到慢性的糖皮質固醇的訊息傳遞會對成年後的面免疫調節造成影響,此外,這個研究結果也看到了暴露在皮質醇後數個月再成魚身上可以看到影響,證實了這個機制是屬於表觀遺傳學(epigenetic),意即在不改變DNA的情況下,透過功能性的改變,造成基因表達的不同,產生不同的性狀表現。

 

在人類的流行病學研究中可以發看早年的壓力環境會增加未來疾病發生的風險,慢性發炎和免疫調節障礙是最常發展出來的疾病,但很難在人體中找到這個因果關係的發生機制,透過斑馬魚的研究模式,更為方便也更為經濟地可以進行機制研究。如果在動物實驗上可以證實表觀遺傳學的機制,那麼就可以針對這個機制進一步發展治療的方式,此外,這個研究中看到的結果更能確定早年或胚胎時期的壓力環境對健康的影響,這可以從公共衛生的角度來進行,減少這些心理社會的困境因子,以促進整體的健康。

 

更多Coffman的研究結果,可以上網搜尋。

 

 

 

參考資料

Interview with James Coffman: early-life stress in adult illness. Future Neurol 2017. 12:9-11.