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泛自閉症障礙的母源因素

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作者:Pei-Ju Chen

泛自閉症障礙(autism spectrum disorder)是一種社會溝通和社會互動的障礙,可能缺少社會情感互動、缺乏社交上的非語言溝通行為、或是缺乏關係的發展、維持與理解。泛自閉症障礙的發生率約為1%~2.6%,美國發展服務部(US Department of Developmental Service)指出自閉症的發生率遠高過其他兒科疾病,在1991到1997年間成長了556%,美國疾病管制署的報告中則指出在1993年到2003年之間自閉症增加了800%。在美國,大約每68兒童就有一位為泛自閉症障礙,男孩的發生率更高,約為1/42。

泛自閉症障礙的病因尚未清楚,有許多相關理論談論到病因,包括基因、神經生物學、以及環境因子。過去研究發現單一基因突變會增基泛自閉症障礙發生的比例,包括FMR1(X染色體脆折症)、MECP2(雷特氏症候群)、TSC1/TSC2(結節性硬化症),但基因突變佔泛自閉症障礙患者僅10%的比例。也有學者認為泛自閉症障礙為多基因遺傳,且會受到環境因子影響,即使沒有基因上的變異,影響胎兒發育過程的環境因素也可能會引起神經發展上的障礙。不少學者認為環境是泛自閉症障礙的重要病因,例如含有硫柳汞(thimerosal)的疫苗就被認為和泛自閉症障礙的發生有關。柳硫汞是一種乙基汞,被添加在部分疫苗中以維持疫苗的品質。2001年免疫安全審查委員會的醫學研究組織認為,目前沒有任何證據足以證實柳硫汞疫苗和自閉症具有因果關係。後續研究也發現即使降低了含乙基汞的疫苗的使用,泛自閉症障礙的發生仍逐年增加。過去也有論文指出麻疹腮腺炎德國麻疹混合疫苗(MMR)的注射會引起自閉症,但該論文後來被發現具有惡意偽造與誤導的意圖,因此論文被該期刊撤回,作者也因為道德問題而被取消醫師資格。

 

過去泛自閉症障礙被認為是一個兒童時期的疾病,但後來被認為它可能源自更早的階段,也就是胎兒時期;懷孕時期母親的高血壓、子癲前症、糖尿病、自體免疫疾病、以及感染的情形都可能和泛自閉症障礙的發展有關,雖然截至目前為止沒有隨機控制試驗可以證實懷孕時期母源因素和自閉症的發生有因果關係。

 

2016年的論文中,作者回顧了幾則文獻,試圖找出胎兒時期的生活和泛自閉症障礙發生的相關性。這些族群研究(population-based studies)在幾個不同的族群間進行,包括美洲與歐洲的世代研究。族群研究的優點包括:可以了解該族群中的盛行率與變異分布、可以評估風險因子的趨勢、可以針對原有的因子、感興趣的變因、甚至是不在原本假設中的因素進行不具偏見的評估。

 

CHARGE(Childhood Autism Risks from Genetics and the Environment)研究是在美國加州進行的世代研究,孩童分為三個組別:泛自閉症障礙、發展遲緩但無泛自閉症障礙、以及發展正常的孩童,前兩個組別的孩童來自加州發展服務部(Department of Developmental Services, DDS),轉介自加州大學戴維斯分校的神經發展障礙醫學研究中心(Medical Investigation of Neurodevelopment Disorders Institute,MIND Institute)或是因為看到宣傳而來的個案。收案條件為24~60個月大的孩童、和至少一位親生父母住在一起、父母之一可以英文或西班牙語溝通、出生在加州且居住在加州特定區域內,嚴重的視力、聽力、或是運動功能障礙為排除條件。根據這個研究,第二型糖尿病、妊娠糖尿病、高血壓、第一孕期發燒、第三孕期發燒、因為發燒而使用退燒藥物、自體免疫疾病、甲狀腺的自體免疫疾病、乾癬、類風溼性關節炎等因子都和胎兒的泛自閉症障礙無關。

 

美國的第二次護士健康調查(Nurses’ Health Study ll,NHS ll)是一項針對25到42歲的護理人員所進行的世代研究,1989年收案,每兩年會利用問卷來評估這些個案的癌症或其他慢性疾病,2005年的問卷內容詢問這些個案是否有孩子被診斷為自閉症、亞斯伯格症、或是其他泛自閉症障礙,孩子在2003年底以前出生並回覆2005年問卷的女性被作為泛自閉症障礙研究的調查個案。根據這個調查,受訪的護理人員自己填寫的問卷中,妊娠糖尿病和孩子的泛自閉症障礙也沒有顯著相關性。

 

瑞典人口登記系統定期更新瑞典所有居民的健康與社會人口資料,所有瑞典居民在出生或移民至瑞典時就會被登記在這個系統中,瑞典人口的泛自閉症障礙患者比例即是根據住院人口數據來確定的。國家病患登記名冊(National Patient Register)登記了自1973年的住院病患以及自2001年的門診患者,在1984債2007年出生的人口中,共有2371403筆數據,其中24414位為泛自閉症障礙個案。根據瑞典的資料,母親的糖尿病、第一孕期因為任何感染疾病而住院、第一孕期因為細菌性感染而住院、第二孕期因為病毒感染而住院、兩次妊娠的間隔(9~11個月、大於等於36個月、12~23個月)都和泛自閉症障礙的發生沒有相關性。

 

根據上述研究,第一孕期的高血壓、妊娠糖尿病、以及發燒都和泛自閉症障礙沒有相關性,子癲前症和子癲症在懷孕初期血腦障壁尚未完整之前可能會引起大腦皮質的發炎反應,因此更初期的胎兒生長與母胎之間的生理狀態和泛自閉症障礙的相關性仍尚未被釐清。有研究發現,孕婦的周邊血液單核細胞的細胞激素濃度與非孕婦相比有顯著的改變;子癲前症會改變這些細胞激素的分泌量,抗血管新生因子和內皮功能障礙也都是子癲前症的臨床症狀,未來可以針對這些發炎因子與抗血管新生因子和泛自閉障礙進行研究。基因和環境因子間的交互作用也是需要進一步研究的議題,基因的變異或許使泛自閉症障礙具有潛力發生,但需要環境因素配合。

 

 

 

參考資料

Moussa HN, Srikrishnan A, Blackwell SC, Dash P, Sibai BM. 2016. Fetal origins of autism spectrum disorders: the non-associated maternal factors. Future Sci OA 2:FSO114.