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個案報告-結節性硬化症

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作者:Pei-Ju Chen

結節性硬化症(Tuberous sclerosis或 Tuberous sclerosis complex)是一種遺傳疾病,盛行率約為1/6000。患者通常會在不同器官中同時出現腫瘤,特別發生在皮膚表皮,在腦部、心臟、肺臟、腎臟中也可能出,這些腫瘤的組織和正常身體組織一樣,生長速度也很緩慢,是在發育過程中出現錯誤的組合與排列,並不屬於惡性腫瘤,這類的腫瘤被稱作缺陷瘤或錯構瘤(hamartoma),例如:腎臟中的血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma)同時有血管、平滑肌和脂肪的分化,錯構瘤是結節性硬化症的主要特徵。雖然錯構瘤不屬於惡性腫瘤,但結節性硬化症會增加惡性腫瘤的風險,特別是在腎臟、大腦、以及軟組織。除了錯構瘤,結節性硬化症也會出現神經系統的症狀,例如:癲癇、學習障礙、智能障礙、發育遲緩。

結節性硬化症為一種體染色體顯性遺傳的疾病,和TSC1和TSC2這兩個基因有關,而這兩種基因分別轉譯出 hamartin和tuberin兩種蛋白質,這兩種蛋白質和mTOR(mammalian Target of Rapamycin)有關。

 

雖然結節性硬化症是遺傳疾病,在所有結節性硬化症的病人當中,只有20%有家族病史,其他新生的基因突變可能發生在精卵的基因突變(germline mosaicism) 或是胚胎發育過程中的突變(somatic mosaicism)。

 

結節性硬化症會造成失能與死亡,因此早期診斷是重要的。可以利用基因來做為診斷工具,只要有TSC1 或TSC2基因上的致病變異點被確診,即可確診。臨床表現也可作為診斷方式,由於結節性硬化症患者的臨床表現以及嚴重程度在每個病人身上差異很大,發病的年齡也不同,因此臨床診斷顯得較為困難。結節性硬化症的診斷標準包含主要與次要特徵兩大類,出現兩個以上的主要特徵或一個主要加兩個次要特徵稱為「Definite TSC」,只出現一個主要特徵或是只出現兩個以上的次要特徵為「Possible TSC」。

 

主要特徵包括有:

  1. 血管纖維瘤(Angiofibromas)或纖維性頭顱斑(fibrous cephalic plaque)
  2. 指甲纖維瘤(Ungual fibromas)
  3. 3個以上的脫色斑 (Hypomelanotic macules)
  4. 鯊魚皮斑(Shagreen patch)
  5. 多個視網膜粒狀缺陷瘤(Multiple retinal hamartomas)
  6. 腦皮質結節(Cortical dysplasias)
  7. 腦室管膜下結節(Subependymal nodules)
  8. 腦室管膜下巨細胞星狀瘤(Subependymal giant cell astrocytoma)
  9. 心橫紋肌瘤(Cardiac rhabdomyoma)
  10. 淋巴管肌瘤增生(Lymphangioleiomyomatosis)
  11. 腎血管肌脂肪瘤(Angiomyolipomas)

 

次要特徵包括有:

  1. 超過3個的牙齒琺瑯質凹陷(Dental enamel pits)
  2. 2個以上的口腔內纖維瘤(Intraoral fibromas)
  3. 非腎異位瘤(Nonrenal hamartomas)
  4. 視網膜無色斑(Retinal achromic patch)
  5. 斑駁樣的皮膚病變(”Confetti” skin lesions)
  6. 多發性腎囊腫(Multiple renal cysts)

 

皮膚的異常是最常見也最容易觀察的症狀,診斷標準中,多個症狀都屬皮膚問題,大部分的病人都有一個以上的皮膚病變,有些皮膚症狀甚至在新生兒或嬰兒時期就出現,因此確認結節性硬化症的皮膚特徵有助於早期診斷。

 

大概有90%的結節性硬化症病患合併有癲癇,是最常見的合併症,其中有三分之一是嬰兒點頭式痙攣(infantile spasms),早期治療並控制嬰兒點頭式痙攣對認知功能有幫助,因此需在嬰兒時期發生點頭式抽搐的情況就需要早期就醫診斷。另一個常見的合併症是腎臟的血管平滑肌脂肪瘤,雖然這屬於錯構瘤而非惡性腫瘤,但隨著腫瘤的增大也會破壞腎臟組織,造成出血、血尿、高血壓、腎衰竭。

 

目前並沒有根治結節性硬化症的方式,但可以依照病患的症狀與嚴重程度,給予適當的症狀治療。約有半數的患者生活並未受到影響,但有半數的患者會出現學習困難甚至失能的狀態,因此除了症狀治療外,也需要視情況尋求相關組織的協助與支持。台灣目前有社團法人台灣結節硬化症協會,患者可以與協會聯繫已獲得相關的資訊與協助。

 

2017年Case Rep Dermatol期刊中就有一個結節性硬化症的個案報告,可以協助我們更了解患者的症狀與就診過:

 【個案報告】

28歲,男性,兩年前開始,腳指甲近端有組織增長,曾接受miconazole藥膏治療,但無效,最後由於指甲病變至皮膚科門診就診。有氣喘病史,使用salbutamol與salmeterol/fluticasone噴霧治療;一年前被診斷患有癲癇;家族中無皮膚或基因疾病病史。

【皮膚檢查】

左腳腳趾大拇指和無名指的指甲基部兩側皺褶處出現多個粉紅色的有梗丘疹(pedunculated papules),軀幹出現多發性色素沉著黃斑,下背部有輕微的皮膚色色斑,臉部顴骨處有數個紅色丘疹。

【切片檢查】

自指甲取得的皮膚切片經過組織病理學檢查後,發現是皮膚表皮的過度角化,以及真皮層過後的膠原蛋白束與擴張的血管,這些結果和指甲纖維瘤相符。軀幹的色斑切片中也發現真皮中有過厚的膠原蛋白束以及減少與碎裂的膠原纖維,這是膠原瘤(collagenoma)的特徵。

【診斷】

根據臨床表徵與組織切片檢查,確診為鯊魚皮斑(Shagreen patch)。

【臨床處置】

確診後,患者被轉介到結節性硬化症的專門院所,接受進一步的評估與處置。在腦部的MRI發現巨細胞星狀瘤以及多發性腦室管膜下結節;腎臟MRI看到多個小囊腫,但沒有腎血管平滑肌脂肪瘤;胸腔CT檢查發現心室壁的脂肪瘤;眼科評估未發現異常。

建議患者每年追蹤一次腦部的異常,皮膚和指甲的的病變則以rapamycin藥膏進行局部治療。

 

此個案的指甲纖維瘤發生在26歲,指甲纖維瘤是結節性硬化症的診斷症狀,這與過去的案例吻合(多發生在20~30歲之間)。結節性硬化症可能為指甲纖維瘤患者的鑑別診斷,特別是患者合併有神經性的病史時,例如癲癇。在診斷結節性硬化症時,全身的皮膚包括指甲與口腔都需要進行檢查,以評估其他可能的相關皮膚問題。結節性硬化症患者中有80%為新生基因突變(de novo mutations),本個案即是如此,因此沒有結節性硬化症的家族病史。

 

結節性硬化症的臨床處置與追蹤需要多科別的介入,因此可轉介專門的醫療院所進行後續的追蹤。局部使用mTOR抑制劑可以治療皮膚病變。

 

 

 

參考資料:

Balak DMW, Zonnenberg BA, Spitzer-Naaijkens JMJ, Hulshof MM. 2017. A 28-Year-Old Male Patient with Nail Tumors, Skin Lesions, and Epilepsy. Case Rep Dermatol 9:12–19.